Родриго Санторо родился 22 августа 1975 года в Рио-де-Жанейро, Бразилия. Окончив школу, Родриго поступил на факультет журналистики в Папский католический университет (англ.)русск.. Позже его интересы сместились в сторону кинематографа, и Родриго перевёлся в актёрскую школу при «сериальном» канале Rede Globo. Санторо стал много и успешно сниматься в бразильских телесериалах.

Первую роль в большом кинематографе Родриго получил в 2001 году снявшись в фильме «Семиглавый зверь» в роли молодого человека из хорошей семьи, пристрастие которого к марихуане довело его до стен психиатрической клиники.

Родриго заметили критики, и его стали приглашать на другие интересные роли. Так, в фильме «Карандиру» (тюрьма в Латинской Америке) Санторо сыграл в драматической и кровавой истории подавления тюремного бунта, когда погибло более ста заключённых — реальное происшествие — одного из персонажей транссексуала-проститутку по прозвищу «Леди Ди». Фильм Abril Despedaçado, также с его участием, номинировался в категории «Лучший иностранный фильм» на «Золотой Глобус» в 2002 году.

Канадского режиссёра Алана Аккермана заинтересовал яркий латиноамериканский актёр, и он предложил ему место в одном из своих фильмов для канадского телевидения. Затем Родриго Санторо получил эпизодическую роль в фильме «Ангелы Чарли: Только вперёд». Так началась его карьера на североамериканском континенте.

За «Ангелами» последовала комедия 2003 года «Реальная любовь». Родриго Санторо снимался в рекламных роликах вместе с Жизель Бундхен (2002 год). В 2004 году Родриго сыграл в трёхминутном ролике-фильме знаменитых духов от Шанель No. 5 The Film с Николь Кидман. В 2006 году Санторо участвовал в съёмках сериала Lost в роли Паоло. В том же году Родриго снялся в своей самой знаменитой, на сегодняшний день, роли — Ксеркса в фильме 300 Спартанцев.
Личная жизнь

На сегодняшний день актёр живет в Рио и не торопится переезжать в Лос-Анджелес.

Санторо — поклонник группы «The Doors» и произведений Шекспира.

Родриго часто участвует в благотворительности. Так, например, в 2008 он играл в футбольном матче, сборы от которого пошли в фонд Юнисеф, вместе с Аланом Ширером и Луишем Фигу.

1993 Глаза в глаза Olho no Olho Педро
1994 Моя родина Pátria Minha Фернандо
1995 Взрыв в сердце Explode Coração Сержиньо
1996 Depois do Escuro юноша
1996 Прочь с дороги! Sai de Baixo Гама
1996 Комедия частной жизни A Comédia da Vida Privada юноша
1997 Любовь витает в воздухе O Amor Está no Ar Лео
1998 Неукротимая Хильда Hilda Furacão Фрей Малтас
1999 O Trapalhão e a Luz Azul юноша
1999 Нежный яд Suave Veneno Элизеу Виейра
2001 Путеводная звезда Estrela-Guia Карлос Чарльз Пимента
2001 Семиглавый зверь Bicho de Sete Cabeças Уилсон Соуза Нету
2001 Последнее солнце Abril Despedaçado Тонью
2001 Нормальные Os Normais Жулиу
2002 Pastores da Noite Прист
2003 Карандиру Carandiru Леди Ди
2003 Римская весна миссис Стоун The Roman Spring of Mrs. Stone юноша
2003 Ангелы Чарли: Только вперёд Charlie's Angels: Full Throttle Рэнди Эммерс
2003 Реальная любовь Love Actually Карл
2003 Женщины в любви Mulheres Apaixonadas Диогу Ногейра
2004 Хозяйка истории A Dona da História Луиз Клаудио
2005 Сегодня - день Марии Hoje É Dia de Maria Амаду
2005 Сегодня - день Марии 2 Hoje É Dia de Maria 2 Шику
2006 300 спартанцев 300 царь персов Ксеркс
2006—2007 Остаться в живых Lost Паулу
2007 Не по воле случая Não Por Acaso Педру
2008 Расстроенные Os Desafinados Жоакин в юности/Антониу
2008 Красный пояс Redbelt Бруну Силва
2008 Арестантская Leonera Рамиру
2008 Че Che Рауль Кастро
2009 Я люблю тебя, Филлип Моррис I Love You Phillip Morris Джимми
2009 Звук и ярость Som e Fúria Санджей
2009 Школа выживания выпускников Post Grad Дэвид Сантьяго
2011 Там обитают драконы There Be Dragons Ориол
2011 Рио Rio Тулио
2011 Мои родители Meus Pais Маркус
2012 Что ждать, когда ждёшь ребёнка What to Expect When You're Expecting Нэйт
2013 Последняя битва Last Stand Фрэнк Мартинес